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Multiple Sklerose: Tolebrutinib möglicherweise erstes Therapeutikum bei seltener Form

Deutsches Ärzteblatt, Montag, 7. April 2025

San Diego – Tolebrutinib könnte eine Therapiemöglichkeit bei einer seltenen Form der Multiplen Sklerose (MS) sein, doch gibt es noch offene Fragen. In einer randomisiert kontrollierten Studie senkte das Mittel das Risiko für ein Fortschreiten der Symptome bei Personen mit nicht schubförmiger sekundärer progredienter Multipler Sklerose (SPMS) um 31 %.

Die im vergangenen Jahr veröffentlichten Daten wurden beim diesjährigen Jahrestreffen der American Academy of Neurology (AAN) erneut vorgestellt (Abstractnummer: 2840) und nun im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden (2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2415988).

Die nicht schubförmige SPMS ist besonders schwer behandelbar. Bislang gibt es für diese Form der MS keine zugelassene Therapie. Auch eine Off Label Therapie ist in der S2k-Leitlinie nicht generell empfohlen, nur im Einzelfall kann demnach eine Therapie mit CD 20 probiert werden.

Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer (BTK-Hemmer) Tolebrutinib könnte dies ändern und befindet sich aktuell in einem beschleunigten Zulassungsverfahren bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA). Auch bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ist ein Zulassungsantrag eingereicht.

Zwar gab es auch unter der Therapie mit Tolebrutinib ein Fortschreiten der Behinderung Confirmed Disability Progression (CDP) doch war dieser um 10,3 %-Punkte geringer als unter Placebogabe.

In einem Beobachtungszeitraum von teils bis zu 45 Monaten verschlechterten sich die körperlichen Funktionen um 26,9 % unter Tolebrutinib und um 37,2 % unter Placebo (Hazard Ratio 0,69; 95-%-Konfidenzintervall 0,55;0,88).

Für die vom Hersteller Sanofi finanzierte HERCULES Studie wurden 1.131 Teilnehmende mit nicht schubförmiger SPMS 2:1 randomisiert, sodass 754 Personen das Medikament und 377 Patienten und Patientinnen ein Placebo erhielten.

Neben der verlangsamten Krankheitsprogression zeigte sich bei 10 % der Personen in der Tolebrutinib-Gruppe sogar eine Verbesserung bestimmter körperlicher Funktionen – unter Placebo war dies bei 5 % der Teilnehmenden zu beobachten.

„Das ist nicht viel, aber besser als alles, was wir bisher haben.“
Bernhard Hemmer, Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum der Technischen Universität München
Zusätzlich verminderte sich durch die Medikamentengabe das Risiko für neue T2 Läsionen um 38 % im Vergleich zum Placebo (adjustiertes relatives Risiko 0,62; 95-%-KI 0,43; 0,90).

„Die Ergebnisse bei der progredienten MS sind interessant und deuten darauf hin, dass das Medikament die Progression bei dieser Verlaufsform hinauszögern kann“ sagte Bernhard Hemmer, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum der Technischen Universität München (TUM) dem Deutschen Ärzteblatt.

Allerdings könne das Medikament die Progression nicht aufhalten, sondern eher verzögern. „Das ist nicht viel, aber besser als alles, was wir bisher haben.“

BTK-Hemmer sind hepatotoxisch
Doch gibt es zu Tolebrutinib nicht nur Positives zu berichten. Denn die Therapie mit BTK-Hemmern birgt die Gefahr einer Leberinsuffizienz. Eine Leberenzymerhöhung trat bei 4,0 % der Teilnehmenden in der Interventionsgruppe auf – bei 0,5 % war der Alanin-Aminotransferase-Wert (ALT) über 20 Mal höher als der obere Grenzwert.

Ein Studienteilnehmer verstarb infolge von postoperativen Komplikationen nach einer Lebertransplantation. MS-Experte Hemmer wirft die Frage auf, ob die moderaten klinischen Effekte des Medikaments in Anbetracht der Nebenwirkungen zu rechtfertigen sind.

Links

Abstract beim AAN Jahrestreffen

Hercules-Studie im NEJM

GEMINI-Studien im NEJM

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Unbeantwortet sei zudem auch, weshalb die therapeutischen Effekte bei der schubförmigen MS geringer ausfallen als bei der SPMS. In zwei Versuchen (GEMINI I und II) wurde Tolebrutinib bei Personen mit schubförmiger MS mit dem Immunsuppressivum Teriflunomid verglichen und konnte keine besseren Ergebnisse erzielen als das Vergleichsmittel (NEJM 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2415985).

Dieser Umstand deute Hengel zufolge darauf hin, dass die Wirkung von Tolebrutinib durch einen direkten Effekt im Gehirn und nicht durch einen Effekt auf das periphere Immunsystem verursacht sein könnte.

Allerdings sei ungeklärt, weshalb sich keine Unterschiede in der Hirnatrophie zeigten, laut Hengel ein sensitiver Marker für die Krankheitsprogression. Ein Vorteil von Tolebrutinib gegenüber Teriflunomid zeigte sich jedoch in einer Subgruppe von Erkrankten mit weniger Schüben.

Nachteilig war dagegen eine höhere Anzahl Gadolinium anreichernder T1 Läsionen unter Tolebrutinib. Hemmer findet die Daten für die schubförmige MS „enttäuschend“. Von einem Zulassungsantrag für die Indikation schubförmige MS hat Sanofi abgesehen.